087 种植用口腔骨填充材料注册审查指导原则（征求意见稿）
附件6
种植用口腔骨填充材料注册审查指导原则
（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对种植用口腔骨填充材料注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对种植用口腔骨填充材料注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则中的种植用口腔骨填充材料一般与膜材料联合使用，在口腔种植手术中用于重建缺失牙患者口内种植区的牙槽骨骨组织，解决缺失牙患者口内种植区水平或垂直骨量不足的问题，具体包括：拔牙后、残根拔除术后拔牙窝填充；牙槽嵴恢复。
种植用口腔骨填充材料包括天然植骨材料和人工合成植骨材料。天然植骨材料包括同种异体骨、异种骨（动物源性骨）。人工合成植骨材料包括磷酸钙类生物陶瓷（如羟基磷灰石、β-磷酸三钙等）、硅钙类生物活性玻璃等。本指导原则主要适用于动物源性异种骨植入材料，经脱脂、脱蛋白、煅烧等工艺制成。
对于同种异体骨类和磷酸钙类生物陶瓷类、硅钙类生物活性玻璃种植用口腔骨填充材料可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》、《钙磷/硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》以及本导则中适用部分。
对于含有机植骨材料成分（如胶原等）或添加有赋型剂（如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、甘油等）的复合植骨材料、含生长因子或含有纳米级材料的骨填充材料可参考其中适用部分。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称
产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。
适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：产品与屏障膜联合使用，适用于口腔科手术的骨缺损修复，包括：拔牙后及残根拔除术后拔牙窝填充、牙槽嵴恢复。
明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。
明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。
通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如适用），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。
如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、注册申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。
如适用，明确与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。对于已获得批准的部件或配合使用的附件，需提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。
明确产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各适用项要求所采用的方法及证明其符合性的文件。
3.2.1.2 规格装量。对于粉状产品，需要明确产品的粒径范围、装量及公差；对于块状产品，需要明确其尺寸及公差，对于特殊形状或结构所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出现型号规格交叠。
3.2.1.4 结构特征（如适用）。包含孔隙率、孔径大小、孔径分布等。
3.2.1.5 力学性能（如适用）。对于块状等具有一定形状的产品，提供力学性能（如抗压强度、各向异性等）。
3.2.2.1 晶相分析（如适用）。包括相成分、含量、结晶度。
3.2.2.7 微量元素含量。包括砷、镉、汞、铅等元素含量，如必要（例如工艺等环节中引入的其他元素）需开展更多的元素定量检测。
3.2.2.8 有机相含量的测定（如适用）。例如：杂蛋白含量、脂肪含量等。
详述产品技术要求中物理和机械性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及的研究资料、文献资料和/或标准文本。
提供产品孔结构形貌特征研究，包括产品宏观、微观形貌特征。提供孔隙结构尺寸的研究资料，如孔径大小、孔径分布、孔隙率、内部连通性等。详述产品结构设计依据。
对于添加有造孔剂的产品，提供造孔剂选择依据，明确造孔剂质量控制标准和用量，描述造孔剂去除的原理和过程，提交造孔剂及其反应产物残留的控制和验证资料。
对于块状、柱状等具有一定形状的产品，提供力学性能（如抗压强度、各向异性等）的研究资料。所提交研究报告需详细列明具体试验方法、试验结果及结果接受依据等。
提供结晶相成分及含量、水分含量、有机相物质的含量研究，对于水分或/和有机相成分是产品设计中预期的组成成分时，提交具体的设计依据研究；提供晶体尺寸、结晶度研究。
5.2.1.2提供主要成分的化学表征。明确钙磷原子比，提供红外吸收光谱分析。
参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。
如开展动物试验研究，需选取合适的动物模型，如犬牙槽骨缺损修复动物试验模型，以评估申报产品的有效性及安全性。注册申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明牙槽骨骨缺损类型、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、观察周期、观察时间点、对照样品、观察指标、试验分组（注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括试验组、已上市同类产品对照组、空白对照组等）、动物造模的有效性等动物试验设计要素的确定依据。动物试验观察指标需考虑临床观察（如软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应等）、影像学观察（如成骨效果，包括但不限于：缺损区域新生骨骨体积和/或骨量、缺损区域新生骨骨小梁的分析、骨密度、牙槽嵴宽度/高度的变化量等）、病理组织学观察（植入后炎症反应、降解情况（降解周期、降解量）、新骨生成率、骨组织长入、骨成熟度等）和其它必要的检测手段，关于体内降解和成骨性能评价方法可参考YY/T 0511《多孔生物陶瓷体内降解和成骨性能评价试验方法》。观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中、组织反应达到稳定状态或植入部位产品几乎完全消失（降解完全），通常情况下，观察时间点需与组织（包括软组织）愈合周期、生理性骨结合骨改建周期相适应，建议观察时间至少6个月。
5.6灭菌/消毒工艺研究
描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。
对于采用辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌产品，需明确环氧乙烷在产品上的残留水平、最高残留上限并提供确定依据。
5.7稳定性研究
申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品稳定性研究资料。稳定性研究一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性，其中货架有效期和运输稳定性研究包含器械本身性能稳定性和包装性能稳定性两方面，使用稳定性可在性能研究中开展验证。
5.7.1货架有效期
医疗器械货架有效期的验证试验通常可分为加速稳定性试验、实时稳定性试验两类。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。测试项目需评估产品随时间老化的相关性能，包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两方面。其中器械本身性能稳定性需提供老化前后产品关键性能的验证对比资料。包装系统性能测试（如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验等）主要目的是为了验证包装系统对微生物的屏障性能，即无菌状态/微生物限度要求的保持。对于灭菌产品，需要明确灭菌方式与产品的包装材料、包装工艺及方法的适配性。
若注册申请人提供其他医疗器械的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。
5.7.2 运输稳定性
提交运输稳定性验证资料，证明规定的运输条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。运输稳定性验证应依据适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等。
5.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料
注册申请人可根据实际生产工艺流程提交适用的工艺验证资料。详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊过程，并说明其过程控制点。明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对各种有机、无机杂质（盐、重金属等）的控制情况并提交相应的验证资料。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。
对于骨的加工制备，生产工艺流程至少需涵盖原料组织向设计结构的加工成型过程（例如：机械切削、化学的蚀刻、粉碎、筛分等）、原料组织目标物质的净化过程（例如：有机成分去化学清洗工艺、煅烧工艺等）、产品的干燥步骤（例如：冷冻干燥、真空干燥、风干等）等过程要素。
如果有特殊的造孔工艺、材料改性工艺等需要加以说明。
（四）临床评价资料
注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
1. 同品种医疗器械临床数据
可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。
2. 申报产品临床试验数据
经评价，确需开展临床试验的，注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。
（五）产品说明书和标签样稿
1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》中的相关要求。
2.说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
3.生物源性材料产品明确过敏的提示。
4.对于特殊应用人群（如妊娠、哺乳期妇女、生长发育中的青少年等）的特殊提示。
（六）质量管理体系文件
按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。
3. 参考文献
[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
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[3] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z]
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[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录: 总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].
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[9]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].
[10] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则: 总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].
[11] 国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].
[12] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[13] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
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[16]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].
[17]国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].
[18] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].
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[22] GB/T 23101.6-2022，外科植入物 羟基磷灰石 第6部分：粉末[S].
[23]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].
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